Mononoke se focalise sur le personnage de l'apothicaire du troisième arc d’Ayakashi : un apothicaire itinérant avare de paroles, si bien que l'on ne sait même pas son nom. Il se déplace accompagné de son armoire à pharmacie et d'un coffret recelant une épée spirituelle dont le pommeau est orné d'une tête de singe.
Grâce à d'étranges pouvoirs, il est capable de ressentir les énergies maléfiques qui émanent des ayakashi, des esprits qui voguent entre les mondes, et redoute particulièrement les mononoke, une forme d'ayakashi liée à notre monde afin d'exercer sa vengeance. Son épée spirituelle ne pouvant être dégainée que sous certaines conditions, l'histoire sera toujours centrée sur l'aspect psychologique du mononoke : sa Forme (Katachi), sa Vérité (Makoto) et sa Raison (Kotowari). Il est à noter que les crimes ayant suscité un tel ressentiment sont parfois très durs, ce qui impose de facto la catégorisation seinen de la série.

Mononoke (モノノ怪, Esprit vengeur) est un anime produit par le studio noitaminA de la Toei Animation. C'est un spin-off de la série Ayakashi: Japanese Classic Horror, parue en 2006, qui mettait en images des histoires populaires d'horreur comme le classique du kabuki : Tōkaidō Yotsuya Kaidan (1825).